Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Arıcı M. (Araştırmacı), Yurdasiper erdem A., Arıcı M., Özyazıcı M.
Astım dünyada 336 milyon kişiyi etkisi altına alan bir hastalık olup, dünya genelindeki her 250 ölümden yaklaşık 1’inin astım hastalığından olduğu tahmin edilmektedir. Astım prevalansı ülkeler arasında farklılıklar gösterse de son 40 yıl içinde tüm ülkelerde arttığı belirtilmektedir. Modern hayat tarzının yaygınlaşması ve şehirleşmenin benimsenmesiyle bu prevalansın sürekli yükseleceği düşünülmekte ve 2025 yılına kadar yaklaşık 100 milyon kişinin daha astım olacağı tahmin edilmektedir. Bu artış tedavi maliyetlerini büyük oranda arttırdığından dolayı ülke ekonomisine yük getirdiği kadar, sosyal anlamda da hastanın yaşam kalitesini düşürmektedir. Bu sebeple özellikle astım tedavisinde çözüm arayışı son yıllarda üzerinde yoğun olarak durulan önemli bir konu haline gelmiştir. Astım tedavisinde amaç; semptom kontrolünün sağlanmasının yanında astım atağı, persistan hava akımı kısıtlanması ve ilaç yan etkileri gibi risklerin önlenmesidir. İnhale kortikosteroidler, astımın uzun süreli kontrolünde en çok tercih edilen ilaçlardır. Çeşitli klinik ve deneysel çalışmalarda inhale steroidlerin akciğer fonksiyonlarını düzelttiği, semptomları kontrol altına aldığı, hayat kalitesini arttırdığı, hava yolu inflamasyonunu ve astım alevlenmelerini azalttığı gösterilmiştir. Kortikosteroid grubu ilaçlar arasında en çok reçete edilen ilaç flutikazon propiyonattır (FP). Ticari olarak dünya ilaç piyasasında FP’nin konvansiyonel kuru toz inhaleri (KTİ) ve ölçülü doz inhaleri bulunur. Yapılan çalışmalarda FP’nin akciğerdeki birikimi %12-13, orofarenksteki birikimi ise %72-78 olarak bulunmuştur. Bu durum FP’nin hastalarda lokal yan etkisinin yüksek olduğunu gösterir. Orofaringeal kandidiyazise, ses kısıklığına, farenjite ve öksürüğe neden olur. Bu dezavantajına ek olarak FP lipofilik olmasına rağmen lipid konjugatları oluşturamadığı için akciğerlerde kalış süresi kısadır. Bu yüzden orta şiddetli astım tedavisinde ticari FP KTİ günde 2 kere uygulanması gerekir. Oysaki FP, yüksek oranda proteine bağlanma kapatesine (%90) ve yüksek klirens hızına (69 Ls-1) sahiptir. Bundan dolayı sistemik yan etki olasılığı çok düşüktür. Yeni bir ilaç molekülünün tasarımı ve tedaviye sunulması masraflı ve uzun süreç aldığı için bilinen bir ilacın dezavantajlarını minimize edecek şekilde daha etkili bir ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi doğru bir yaklaşımdır. Önerilen projede FP nanopartikülleri içeren mikropartiküler KTİ formülasyonlarının geliştirilmesi, etkinliklerinin optimize edilmesi ve güvenle kullanılabilecek bir formülasyon tasarımı yapılması hedeflenmiştir.
Önerilen proje üç aşamalı olarak planlanmıştır. Birinci aşamada; FP nanopartikülleri nanokristalizasyon tekniği ile hazırlandıktan sonra püskürterek kurutma yöntemi ile mikropartiküler KTİ formülasyonları hazırlanacaktır. Yardımcı maddeler ve hazırlanan formülasyonlar üzerinde karakterizasyon çalışmaları yapılacak, akciğerlerde depolanabilme kapasitesi, yeni nesil impaktör cihazı ile in vitro inhaler performansı ve akış özelliği tayinleri incelenecektir. Hazırlanan KTİ formülasyonlarının in vitro salım, salımların kinetik analizleri ve stabilite çalışmaları yapılacaktır.
İkinci aşamada; in vitro inhaler performansı yüksek olan KTİ formülasyonlarının etkinliğinin değerlendirilmesi için insan bronşiyal epitelyal hücre hattı kullanılarak etkin maddenin permeabilitesi, astım modeli oluşturulan hücre hattına uygulanan formülasyonların klaudin-1, zonula okludin-1 ve E-kaderin protein seviyelerindeki değişikliğe dolayısıyla sıkı bağlantı ve adezyon kompleksine dolayısıyla hücre bariyer fonksiyonuna etkisi ve KTİ formülasyonların potansiyel sitotoksik etkileri incelenecektir.
Üçüncü aşamada ise; hücre kültürü çalışmasının sonucuna göre seçilen KTİ formülasyonları ile in vivo çalışmalar yürütülecektir. Astımda tedavi etkinliğini belirlemek üzere deneysel astım modeli oluşturulmuş BALB/c dişi farelere, KTİ formülasyonları anestezi altında intratrakeal yolla uygulanacaktır. İlk önce, akciğer dokusu üzerinde histopatolojik çalışmalarla tedavinin etkinliği ve gruplar arasındaki apoptotik hücre varlığı ve miktarı incelenecektir. İkinci olarak, astımda inflamasyonda rol oynayan mast hücre ve eozinofil kaynaklı sitokinlerin tayini yapılacaktır. BALB/c farelerin serumlarından İnterlökin (IL)-4, IL-13 ve BALB/c dişi farelerin akciğer dokusundan elde edilen süpernatanttan IL-5, Tümör nekroz faktör (TNF)-α, İnterferon (INF)-γ seviyeleri ticari ELISA kitleri yardımıyla belirlenecektir.
Bu araştırmanın tüm aşamalarının hedeflendiği şekilde tamamlanması halinde, FP’nin astım tedavisinde kullanılan konvansiyonel dozaj şekillerine alternatif olabilecek, Türkiye ilaç piyasasında bulunmayan, etkin maddenin biyoyararlanımını artırabilecek, yan etkilerini azaltabilecek daha etkili ve güvenilir şekilde kullanılmasına olanak sağlayan yenilikçi FP nanopartikülleri içeren mikropartiküler KTİ dozaj formu geliştirilmiş olacaktır.
Bu proje ile geliştirilecek olan yenilikçi KTİ dozaj şeklinin astım hastalarının tedaviye uyuncunu artıracağını ve halk sağlığına önemli ölçüde katkıda bulunulacağı düşünülmektedir.