Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Güray durak M. (Yürütücü), Aktaş S., Sevinç A., Yurt onaran F.
Meme kanseri, kadınlar arasında dünya çapında kanserden dolayı meydana gelen ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Son yıllarda, gelişen tedavi hedeflerine rağmen istenilen sağkalım elde edilememektedir. Özellikle geç rekürrens, hastalığın karakterinin heterojen olmasından kaynaklı bir biçimde hastaların bir kısmında önüne geçilemeyen sekonder bir sorun olmaktadır. Tümörün karakteristiğinde birçok moleküler ve metabolik değişimler taşıması, tümörün daha sık metastaz yapmasına sebep olmaktadır. Erişkinlerde kanser ölümlerinin birincil nedeni, tedaviye dirençli epitelyal tümörlerin metastazıdır. Metastaz direkt olarak epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ile ilişkilendirilebilir. Tümör EMT’ye girdiği zaman plastisite ilişkili genlerin yeniden düzenlenmesi ile fenotipik özellikleri değişime uğramaktadır. Meme kanserinde PI3K/Akt ve ilgili sinyal yolaklarının düzenlenmesi, EMT ile ilgili transkripsiyon faktörleri ve ilaç direncinde önemli rol oynamaktadır. Östrojen (ER) pozitif meme kanserli hastalarda PI3K yolağının aktivasyonu ile sonuçlanan PIK3CA mutasyonları sıkça mevcuttur. Alpelisib (BYL719), spesifik olarak PI3Kα izoformunu hedef alan bir PI3K inhibitörüdür. Fulvestrant, ER reseptörünü bağlayan, bloke eden ve ER sinyalinin tamamen inhibisyonuna yol açan seçici bir ER reseptörü inhibitörüdür. Epitelyal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR), meme kanserinde aşırı ekspresyonu, tümör boyutlarında büyüme, diferansiyasyon kaybı ve kötü klinik gidiş ile ilişkilidir.
Nanopartikül (NP) hedefli tedavi yaklaşımları, meme kanserinde sıkça kullanılmaktadır. Hedefe yönelik ilaç tedavisinin geliştirilmesi hem klinik uygulamalarda hem de farmasötik araştırmalarda meme kanseri tedavisinde büyük umutlar sunmaktadır. Bu projenin amacı, ER+ metastatik meme kanserinde alpelisib (ALP) ve fulvestrant (FVT) kombinasyonunun nanoplatforma yüklenip Cetuximab (CTX) ile hedeflendirilmesi ile yeni bir hedefe yönelik ilaç taşıyıcı sistem kullanılması ve oluşturulan üçlü nanoplatform ile tedavi sonrasında fenotipik plastisite değişiminin genomik ve proteomik düzeyde farklı omik yöntemler kullanılarak araştırılmasıdır.
Bu amaçla, ALP ve FVT’nin etkin dozları kombine edilerek polimerik NP yapısına yüklenecek ve bir EGFR inhibitörü olan CTX ile meme tümörüne aktif olarak hedeflendirilecektir. Oluşturulan CTX/ALP-FVT@PEG-b-PLGA nanoplatformunun etkinliği; in vitro, in vivo ve ex vivo olarak değerlendirilecektir. Primer hasta dokularından elde edilen hücreler kullanılarak, plastisite ile ilişkili meydana gelen değişimlerin genomik ve proteomik profilleri incelenecektir. Üçlü nanoplatform ile tedavi sonrası bu profillerde meydana gelen değişimler ortaya konacaktır. Literatürde oluşturmayı hedeflediğimiz üçlü nanoplatformu içeren ve fenotipik plastisite perspektifiyle değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız bu anlamda literatüre yenilik sağlamakla birlikte, nanoplatformun tedavi etkinliğinin kanıtlanması durumunda kliniğe uyarlanması sağlanabilir.