Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Çalıbaşı koçal G. (Yürütücü), Alper M. , Okutucu B.
Özgün Değer: Kolorektal kanser (KRK), dünya genelinde hem insidans hem de mortalite açısından başlıca kanser türleri arasında yer almaktadır. KRK tedavisinde temel kemoterapi ajanlarından biri olan oksaliplatine karşı gelişen ilaç direnci, tedavi etkinliğini sınırlayan en önemli klinik problemlerden biridir. Oksaliplatin direncinin biyolojik temelleri üzerine yapılan çalışmalar bazı hücresel süreçleri tanımlasa da, özellikle dirençli hücrelerde gelişen metastatik fenotipin bu süreçteki rolü ve buna aracılık eden moleküler mekanizmalar halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Son yıllarda sfingolipid metabolizması, kanser hücrelerinin apoptozdan kaçışı, proliferasyon ve metastatik dönüşüm gibi süreçlerde kilit rol oynaması nedeniyle onkoloji alanında önemli bir araştırma konusu haline gelmiştir. Bu metabolik dengenin merkezi regülatörlerinden biri olan "sfingolipid reostatı", pro-apoptotik seramid ve pro-tümöral S1P (sfingozin-1-fosfat) arasındaki dengeyle tanımlanır. Bu dengenin kritik düzenleyicileri olan seramidaz enzimleri, seramid düzeyini düşürüp S1P’yi artırarak hücre hayatta kalımını, migrasyonu ve kemoterapiye karşı direnci destekleyebilmektedir. Ayrıca S1P’nin hücre yüzeyindeki GPCR’lere bağlanarak RhoA–Hippo–YAP/TAZ aksını aktive ettiği ve bu sayede metastatik fenotipi güçlendirdiği gösterilmiştir. Mevcut literatürde seramidazların bazı kanser türlerinde genel kemoterapi direncine katkısı gösterilmiş olsa da, kolorektal kanserde oksaliplatin direnci özelinde hangi seramidaz izoformunun etkili olduğu ve bu enzimin biyolojik sonuçları sistematik biçimde araştırılmamıştır. Bu projeyle, kolorektal kanser hücrelerinde oksaliplatin direnci gelişiminde rol oynayan özgül seramidaz izoformunun tanımlanması; farmakolojik inhibisyonu ile sfingolipid reostatının seramid lehine çevrilmesi ve bu müdahalenin metastatik fenotip ile ilaç direnci üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi hedeflenmektedir. Proje ayrıca, S1P'nin GPCR aracılı RhoA–Hippo–YAP/TAZ sinyal aksı üzerinden direnç gelişimine katkısını ilk kez kapsamlı biçimde mekanistik düzeyde ortaya koymayı amaçlamaktadır. Böylelikle yalnızca lipid dengesine değil, aynı zamanda hücre iskeleti düzeni ve transkripsiyonel aktivasyon gibi çok katmanlı biyolojik süreçlere odaklanarak daha hedefe yönelik bir tedavi stratejisi geliştirilecektir.